Hoạt chất: Losartan kali 50,0 mg, Hydroclorothiazid 12,5mg.
Tá dược: Lactose monohydrat, celulose vi tinh thể 102, tinh bột biến tính, low hydroxypropyl celulose, silic dioxyd keo, magnesi stearat, hypromelose 6cps, polyethylen glycol 6000, titan dioxyd, talc vừa đủ 1 viên.
Viên nén bao phim SaVi Losartan Plus HCT 50/12.5 là viên kết hợp liều cố định có chứa 50 mg losartan kali (hoạt chất đường uống đối kháng angiotensin II tác động trên các phân nhóm thụ thể AT1) với 12,5 mg hydroclorothiazid (thuốc lợi tiểu nhóm thiazid), được chỉ định điều trị các trường hợp sau:
Tăng huyết áp
Viên kết hợp L-HCT 50/12,5 (losartan kali 50 mg/ hydroclorothlazid 12,5 mg) được chỉ định điều trị tăng huyết áp.
Viên kết hợp liều cố định này không được chỉ định cho điều trị ban đầu của tăng huyết áp, ngoại trừ trường hợp tăng huyết áp đủ nghiêm trọng mà giá trị kiểm soát huyết áp đạt được nhanh chóng vượt quá nguy cơ khi bắt đầu điều trị kết hợp ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái
Viên kết hợp L+HCT 50/12,5 được chỉ định để làm giảm nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân tăng huyết áp có kèm phì đại thất trái.
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ
CÁCH DÙNG:
Thuốc dùng đường uống.
Viên kết hợp L+HCT 50/12,5 có thể được dùng chung với các thuốc hạ huyết áp khác.
Viên kết hợp L+HCT 50/12,5 có thể được uống cùng hoặc không với thức ăn.
LIỀU LƯỢNG:
- Điều trị tăng huyết áp
Cần chuẩn độ liều theo đáp ứng của từng cá nhân.
Liều thông thường bắt đầu của losartan là 50 mg mỗi ngày một lần và liều khuyến cáo 25 mg cho các bệnh nhân bị suy giảm thể tích nội mạch (ví dụ bệnh nhân được điều trị với thuốc lợi tiểu) và bệnh nhân có tiền sử suy gan.
Losartan có thể được dùng một lần hoặc hai lần mỗi ngày với liều tổng cộng hàng ngày từ 25 mg đến 100 mg. Nếu hiệu quả hạ áp do tại vùng đáy khi sử dụng liều dùng một lần một ngày là không đủ, cần chuyển sang chế độ hai lần một ngày với cùng liều tổng cộng hàng ngày hoặc tăng liều có thể đưa ra một đáp ứng thỏa đáng hơn.
Hydroclorothlazid có hiệu quả ở liều 12,5 mg đến 50 mg mỗi ngày một lần và có thể nhận từ liều 12,5 mg đến 25 mg như viên kết hợp L+HCT.
Để giảm thiểu các tác dụng phụ độc lập với liều, thích hợp nhất thường là bắt đầu điều trị chỉ với kết hợp cho bệnh nhân sau khi đã thất bại trong việc đạt được hiệu quả mong muốn với đơn trị liệu. Các tác dụng phụ của losartan kali thường hiếm gặp và dường như độc lập với liều, những tác dụng phụ này của hydroclorothiazid là một hỗn hợp các hiện tượng phụ thuộc liều dùng (chủ yếu là hạ kali máu) và độc lập với liều (ví dụ viêm tụy), tác dụng phụ phụ thuộc liều (hạ kali máu) phổ biến hơn so với độc lập với liều (viêm tụy). Điều trị với bất kỳ sự kết hợp nào của L+HCT đều có liên quan đến bộ đôi các tác dụng phụ độc lập liều này.
- Liệu pháp thay thế
Sự kết hợp này có thể được thay thế cho các thành phần chuẩn độ.
Chuẩn độ liều theo hiệu quả lâm sàng:
- Bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với losartan đơn trị liệu hoặc hydroclorothiazid đơn trị có thể được chuyển sang dùng viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần. Nếu huyết áp vẫn không kiểm soát được sau khoảng 3 tuần điều trị, liều dùng có thể được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
- Bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được với đơn trị liệu losartan 100 mg có thể được chuyển sang viên kết hợp L+HCT 100/12,5 mỗi ngày một lần. Nếu huyết áp vẫn không kiểm soát được sau khoảng 3 tuần điều trị, liều dùng có thể được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
- Bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát không thỏa đáng với 25 mg hydroclorothlazid mỗi ngày một lần hoặc đã được kiểm soát nhưng bị hạ kali máu với chế độ này có thể được chuyển sang viên kết hợp L+HCT 50/12,5 (losartan 50 mg/ hydroclorothiazid 12,5 mg) mỗi ngày một lần, giảm liều của hydroclorothiazid mà không làm giảm đáp ứng dự kiến về tổng thể hạ huyết áp. Sau đó nên đánh giá lại đáp ứng lâm sàng của viên kết hợp L+HCT 50/12,5 và nếu huyết áp vẫn không kiểm soát được sau khoảng 3 tuần điều trị, liều dùng có thể được tăng lên hai viên kết hợp 50/12,5 mỗi ngày một lần.
Liều thông thường của viên kết hợp L+HCT 50/12,5 là mỗi ngày một lần. Không nên dùng hơn hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
Tác dụng hạ huyết áp tối đa đạt được khoảng 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị.
Sử dụng ở bệnh nhân suy thận:
Các phác đồ thông thường điều trị với kết hợp L+HCT có thể được áp dụng cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin > 30 ml/phút. Ở những bệnh nhân suy thận nặng, thuốc lợi tiểu quai được ưa thích hơn thiazid, do vậy không nên dùng viên kết hợp L+HCT.
Bệnh nhân suy gan:
Viên kết hợp L+HCT không được khuyến cáo dùng để chuẩn liều ở những bệnh nhân suy gan vì liều khởi đầu thích hợp cho losartan không thể là 25 mg.
- Điều trị tăng huyết áp nặng
Liều khởi đầu của kết hợp L+HCT để bắt đầu điều trị tăng huyết áp nặng là một viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
Đối với những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ kết hợp L+HCT 50/12,5 sau 2 - 4 tuần điều trị, liều lượng có thể được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần. Liều tối đa là hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần. Viên kết hợp L+HCT không được khuyến cáo dùng cho điều trị khởi đầu ở bệnh nhân suy gan vì liều khởi đầu thích hợp của losartan không thể là 25 mg. Khuyến cáo không được sử dụng như một liệu pháp ban đầu ở những bệnh nhân bị suy giảm thể tích nội mạch (ví dụ bệnh nhân được điều trị với thuốc lợi tiểu).
- Điều trị bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái
Điều trị nên được bắt đầu với losartan kali 50 mg mỗi ngày một lần. Nếu giảm huyết áp là không đủ, uống kèm thêm hydroclorothiazid 12,5 mg hoặc thay thế bằng viên kết hợp L+HCT 50/12,5.
Nếu cần giảm thêm áp lực máu, dùng losartan kali 100 mg và hydroclorothiazid 12,5 mg, tiếp theo là 100 mg losartan kali và hydroclorothiazid 25 mg (2 viên L+HCT 50/12,5).
Để tiếp tục giảm huyết áp, có thể dùng thêm các thuốc hạ huyết áp khác.
- Trẻ em:
An toàn và hiệu quả của viên kết hợp L+HCT ở bệnh nhi chưa được thiết lập.
- Người lớn:
Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát để giảm nguy cơ tử vong có liên quan đến tim mạch, đột quỵ và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái, có 2857 bệnh nhân (62 %) ở độ tuổi 65 trở lên, trong đó có 808 bệnh nhân (18%) đạt 75 tuổi và hơn. Trong một nổ lực để kiểm soát huyết áp ở nghiên cứu này, bệnh nhân được cho dùng losartan phối hợp với hydroclorothiazid chiếm 74% tổng thời gian của nghiên cứu này. Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả được quan sát thấy giữa các bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Các tác dụng phụ thường gặp hơn ở người lớn tuổi so với các bệnh nhân trẻ tuổi khi nhận L+HCT và so với nhóm kiểm chứng.
- Chủng tộc:
Trong nghiên cứu LIFE, các bệnh nhân da đen tăng huyết áp kèm phì đại thất trái khi điều trị với atenolol đã giảm nguy cơ đột quỵ hơn so với losartan (cả hai đều dùng đồng thời với hydroclorothiazid ở phần lớn các bệnh nhân). Tuy nhiên, nghiên cứu LIFE không cung cấp bằng chứng cho thấy những lợi ích của losartan khi làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái được áp dụng cho bệnh nhân da đen.
- Quá liều
Losartan kali
Dữ liệu về quá liều ở người còn hạn chế. Biểu hiện về quá liều có thể hay gặp nhất có lẽ là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh; cũng có thể gặp nhịp tim chậm do kích thích thần kinh dối giao cảm (dây thần kinh phế vị). Nếu hạ huyết áp triệu chứng xảy ra, phải điều trị hỗ trợ. Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không thể loại bỏ được bằng thẩm phân máu.
Hydroclorothiazid
Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất quan sát thấy ở bệnh nhân quá liều là sự suy giảm chất điện giải (hạ kali máu, giảm clorid máu (hypochloremia), hạ natri máu và mất nước do lợi tiểu quá mức. Nếu dùng đồng thời với digitalis, việc hạ kali máu có thể làm trầm trọng thêm các rối loạn nhịp tim. Mức độ hydroclorothiazid được loại bỏ bằng cách chạy thận nhân tạo đã không được xác minh. Liều uống LD50 của hydroclorothiazid lớn hơn 10 g/kg cho cả hai loài chuột nhắt và chuột cống.
Viên kết hợp L+HCT chống chỉ định ở những bệnh nhân quá nhạy cảm với bất cứ thành phần nào của sản phẩm này.
Vì trong thành phần có hydroclorothiazid, nên chống chỉ định ở những bệnh nhân bị vô niệu hoặc quá mẫn cảm với các thiazid và các dẫn chất sulfonamid, bệnh gút, tăng acid uric huyết, bệnh Addison, chứng tăng calci huyết, suy gan và thận nặng.
Kết hợp losartan kali và hydroclorothlazid (L+HCT)
Việc kết hợp L+HCT đã được thẩm định về an toàn trên 858 bệnh nhân để điều trị tăng huyết áp nguyên phát và 3889 bệnh nhân để điều trị tăng huyết áp kèm phì đại thất trái. Trong các thử nghiệm lâm sàng với L+HCT, không quan sát thấy có tác dụng phụ đặc biệt sau khi sử dụng kết hợp này. Các phản ứng xấu sau khi dùng thuốc được giới hạn ở những người đã báo cáo trước đó với losartan kali và/hoặc hydroclorothiazid. Tần suất chung của phản ứng phụ khi sử dụng kết hợp được so sánh với giả dược.
Nói chung, điều trị với kết hợp L+HCT được dung nạp tốt. Hầu hết các tác dụng phụ khi dùng thường nhẹ và thoáng qua, không cần phải ngưng điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, ngừng điều trị do bất lợi về lâm sàng chỉ có 2,8% và 2,3% ở số bệnh nhân được điều trị với nhóm kết hợp và nhóm giả dược, tương ứng.
Trong những thử nghiệm lâm sàng mù dôi, những báo cáo về tác dụng phụ sau khi dùng L+HCT xảy ra ở ≥ 1% bệnh nhân và thường gặp với thuốc hơn là với giả dược, bất kể mối quan hệ của thuốc như sau:
| |
L + HCT (n=858)
|
Giả dược (n=173)
|
|
Tác dụng toàn thân
|
|
|
|
Đau bụng
|
1,2
|
0,6
|
|
Phù / sưng
|
13
|
1,2
|
|
Hệ tim mạch
|
|
|
|
Đánh trống ngực
|
1,4
|
0,0
|
|
Hệ cơ xương khớp
|
|
|
|
Đau lưng
|
2,1
|
0,6
|
|
Hệ thần kinh/tâm thần
|
|
|
|
Chóng mặt
|
5,7
|
2,9
|
|
Hệ hô hấp
|
|
|
|
Ho
|
2,6
|
2,3
|
|
Viêm xoang
|
1,2
|
0,6
|
|
Nhiễm trùng dường hô hấp trên
|
6,1
|
4,6
|
|
Da
|
|
|
|
Phát ban
|
1,4
|
0,0
|
- Các tác dụng phụ sau đây cũng đã được báo cáo với tỷ lệ 1% hoặc cao hơn, nhưng thường gặp phổ biến hơn ở nhóm dùng giả dược trong các nghiên cứu tăng huyết áp nguyên phát: suy nhược/mệt mỏi, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu, viêm họng, viêm phế quản.
- Các tác dụng phụ xảy ra có cùng một tỷ lệ ở nam giới và nữ giới. Các tác dụng phụ thường gặp hơn ở người lớn tuổi so với người trẻ tuổi và có phần thường xuyên hơn ở người da den so với người da màu khác cho cả hai nhóm kết hợp L+HCT và nhóm kiểm chứng.
Có một bệnh nhân quá mẫn cảm với aspirin và các penicillin, khi điều trị bằng losartan kali, đã phải ngưng điều trị do bị sưng môi, mí mắt và phát ban mặt, được báo cáo là phù mạch và đã trở lại bình thường sau 5 ngày sau khi ngưng điều trị.
Bong da bề mặt ở lòng bàn tay và tán huyết đã được báo cáo ở một đối tượng được điều trị với losartan kali.
Losartan kali
Phần lớn các tác dụng không mong muốn đều nhẹ và mất dần với thời gian.
Thường gặp, ADR > 1/100
- Tim mạch: Hạ huyết áp.
- Thần kinh trung ương: Mất ngủ, choáng váng.
- Nội tiết-Chuyển hóa: Tăng kali huyết.
- Tiêu hóa: Ỉa chảy, khó tiêu.
- Huyết học: Hạ nhẹ hemoglobin và hematocrit.
- Thần kinh cơ-xương: Đau lưng, đau chân, đau cơ.
- Thận: Hạ acid uric huyết (khi dùng liều cao).
- Hô hấp: Ho (ít hơn khi dùng các chất ức chế ACE), sung huyết mũi, viêm xoang.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
- Tim mạch: Hạ huyết áp thế đứng, đau ngực, blốc A - V độ II, trống ngực, nhịp chậm xoang, nhịp tim nhanh, phù mặt, đỏ mặt.
- Thần kinh trung ương: Lo âu, mất điều hoà, lú lẫn, trầm cảm, đau nửa đầu, đau đầu, rối loạn giấc ngủ, sốt, chóng mặt.
- Da: Rụng tóc, viêm da, da khô, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng, ngứa, mày day, vết bầm, ngoại ban.
- Nội tiết-Chuyển hóa: Bệnh gút.
- Tiêu hóa: Chán ăn, táo bón, đầy hơi, nôn, mất vị giác, viêm dạ dày.
- Sinh dục-tiết niệu: Bất lực, giảm tình dục, đái nhiều, đái đêm.
- Gan: Tăng nhẹ các thử nghiệm về chức năng gan và tăng nhẹ bilirubin.
- Thần kinh cơ - xương: Dị cảm, run, đau xương, yếu cơ, phù khớp, đau xơ cơ.
- Mắt: Nhìn mờ, viêm kết mạc, giảm thị lực, nông rát và nhức mắt.
- Tai: Ù tai.
- Thận: Nhiễm khuẩn đường niệu, tăng nhẹ creatinin hoặc urê.
- Hô hấp: Khó thở, viêm phế quản, chảy máu cam, viêm mũi, sung huyết đường thở, khó chịu ở họng.
- Các tác dụng khác: Toát mồ hôi.
Hydroclorothiazid
Các tác dụng phụ kinh nghiệm khác đã được báo cáo với hydroclorothiazid, mà không liên quan đến quan hệ nhân quả, được liệt kê dưới dây:
- Tác dụng toàn thân: Thể trạng suy yếu
- Tiêu hóa: Viêm tụy, vàng da (intrahepatic vàng da ứ mật), viêm tuyến nước bọt (sialoadenitis), chuột rút, kích thích dạ dày.
- Huyết học: Thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu.
- Quá mẫn: Ban xuất huyết, nhạy cảm ánh sáng, nổi mề đay, viêm mạch hoại tử (viêm mạch và viêm da), sốt, suy hô hấp bao gồm cả phù nề, viêm thành phế nang và phù phổi, phản ứng phản vệ.
- Chuyển hóa: Tăng đường huyết, đường niệu, tăng acid uric máu.
- Cơ xương khớp: Co thắt cơ bắp.
- Các giác quan đặc biệt: Nhìn thoáng mờ, chứng nhìn hóa vàng (xanthopsia).
- Hệ thần kinh/tâm thần: Bồn chồn.
- Thận: Suy thận, rối loạn chức năng thận, viêm thận kẽ
- Da: Hồng ban da dạng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, viêm da tróc bao gồm cả hoại tử biểu bì độc hại.
Tác dụng không mong muốn khác
- Tiêu hóa: Viêm gan đã được báo cáo hiếm gặp ở những bệnh nhân được điều trị với losartan.
- Máu: Giảm tiểu cầu.
- Quá mẫn: Phù mạch bao gồm cả sưng thanh quản và thanh môn, gây tắc nghẽn đường thở và/ hoặc sưng mặt, môi, họng, và/hoặc lưỡi đã được báo cáo hiếm gặp ở những bệnh nhân được điều trị với losartan, một số những bệnh nhân này từng có kinh nghiệm phù mạch với các thuốc bao gồm các chất ức chế ACE. Viêm mạch, bao gồm ban xuất huyết Henoch-Schonlein, đã được báo cáo với losartan. Phản ứng phản vệ cũng đã được báo cáo.
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng kali huyết, hạ natri máu đã dược báo cáo với losartan.
- Cơ xương khớp: Một số ít trường hợp tiêu cơ vân đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhận thuốc chẹn thụ thể angiotensin II.
- Hố hấp: Ho khan đã được báo cáo với losartan.
- Da: Chứng dỏ da (erythroderma) đã được báo cáo với losartan.
Phát hiện lâm sàng từ phòng thí nghiệm
Trong các thử nghiệm có kiểm soát, việc thay đổi lâm sàng có liên quan đến các thông số của tiêu chuẩn thử nghiệm trong phòng thí nghiệm hiếm khi liên quan đến điều trị kết hợp L+HCT.
- Creatinin, BUN (blood urea nitrogen): Đã quan sát thấy có sự tăng nhẹ BUN hoặc creatinin huyết thanh với tỷ lệ 0,6% và 0,8%, tương ứng ở bệnh nhân tăng huyết áp cần được điều trị chỉ với kết hợp L+HCT. Không có bệnh nhân nào ngưng dùng kết hợp L+HCT do hàm lượng BUN tăng. Có một bệnh nhân ngưng dùng kết hợp L+HCT do sự gia tăng nhẹ creatinin huyết thanh.
- Huyết cầu tố (hemoglobin) và tỷ lệ thể tích huyết cầu (hematocrit): Có sự giảm nhẹ trong hemoglobin và hematocrit (trung bình giảm % gram khoảng 0,14% khối lượng và 0,72% thể tích, tương ứng) thường xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị chị với kết hợp L+HCT, nhưng hiếm gặp sự kiện lâm sàng quan trọng. Không có bệnh nhân nào ngưng điều trị do thiếu máu.
- Xét nghiệm chức năng gan: Đã quan sát thấy có sự tăng mức độ enzym gan và/hoặc bilirubin huyết thanh xảy ra nhưng không thường xuyên. Ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát được điều trị chị với kết hơp L+HCT, không có bệnh nhân nào ngưng thuốc do những tác dụng phụ phát hiện trong phòng thí nghiệm.
Chất điện giải trong huyết thanh: Xin xem mục Thận trọng.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Khi xảy ra các tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân cần thông báo ngay cho bác sĩ điều trị để xin tư vấn.
6. DƯỢC LÝ
- Dược lý
Losartan kali
Losartan là chất đối kháng thụ thể (typ AT1), angiotensin II.
Angiotensin II được tạo thành từ angiotensin I trong phản ứng do enzyme chuyển angiotensin (ACE) xúc tác, là một chất co mạch, đó là hocmon kích hoạt chủ yếu của hệ thống renin-angiotensin, và là một thành phần quan trọng trong sinh lý bệnh học của tăng huyết áp. Angiotensin II cũng kích thích vỏ tuyết thượng thận tiết aldosteron.
Losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính chẹn tác dụng co mạch và tiết aldosterol của angiotensin II bằng cách ngăn cản cho chọn lọc angiotensin II, không cho gắn vào thụ thể AT1, có trong nhiều mô ( thí dụ cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận).
Trong nhiều mô, cũng thấy có thụ thể AT2 nhưng không rõ thụ thể này có lên quan gì đến điều hòa tim mạch hay không. Cả losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính đều không biểu lộ tác dụng chủ vận cục bộ thụ thể ở AT1, và đều có ái lực với thụ thể AT1 lớn hơn nhiều (khoảng 1000 lần) so với thụ thể AT2 . Losartan là một chất ức chế cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT1. Chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc mạnh hơn 10 đến 40 lần so với losartan, tính theo trọng lượng và là một chất ức chế không cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT1. Các chất đối kháng angiotensin II cũng có tác dụng huyết động học như các chất ức chế ACE, nhưng không có tác dụng không mong muốn phổ biến của các chất ức chế ACE là ho khan.
Hydroclorothiazid
Hydroclorothiazid và các thuốc lợi tiểu thiazid làm tăng bài tiết natri clorid và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và clorid ở ống lượn xa. Sự bài tiết các chất diện giải khác cũng tăng dặc biệt là kali và magnesi, còn calcl thì giảm. Hydroclorothiazid cũng làm giảm hoạt tính carbonic anhydrase nên làm tăng bài tiết bicarbonat nhưng tác dụng này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết ion Cl- và không làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazid có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa là vị trí chú yếu thuốc có tác dụng.
Hydroclorothiazid có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Na+. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazid thể hiện chậm sau 1-2 tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ra nhanh có thể thấy ngay sau vài giờ.
Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác.
- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Losartan kali
Sau khi uống, losartan hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu nhiều qua gan nhờ các enzym cytochrom P450. Khả dụng sinh học của losartan xấp xỉ 33%. Khoảng 14% liều losartan uống chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính, chất này đảm nhiệm phần lớn tính đối kháng thụ thể angiotensin II. Nửa đời thải trừ của losartan khoảng 2 giờ, và của chất chuyển hóa khoảng 6-9 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan đạt trong vòng 1 giờ, và của chất chuyển hóa có hoạt tính trong vòng 3-4 giờ.
Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều liên kết nhiều với protein huyết tương, chủ yếu là albumin và chúng không qua hàng rào máu-não. Thể tích phân bố của losartan khoảng 34 lít và của chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 12 lít. Độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của losartan lần khoảng 600 ml/phút và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 50 ml/phút; độ thanh thải của chúng ở thận tương ứng với khoảng 75 ml/phút và 25 ml/phút. Sau khi uống losartan đánh dấu 14C, thu lại khoảng 35% độ phóng xạ trong nước tiểu và khoảng 60% trong phân.
Ở người bệnh xơ gan từ nhẹ đến vừa, diện tích dưới đường cong (AUC) của losartan và của chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn tương ứng, gấp 5 lần và 2 lần so với ở người bệnh có gan bình thường.
Hydroclorothiazid
Hydroclorothiazid sau khi uống hấp thu tương đối nhanh, khoảng 65-75% liều sử dụng, tuy nhiên tỷ lệ này có thể giảm ở người suy tim. Hydroclorothiazid tích lũy trong hồng cầu. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn dưới dạng không chuyển hóa. Khi nồng độ huyết tương được theo dõi ít nhất 24 giờ, nửa đời huyết tương được quan sát đã khác nhau giữa 5,6 và 14,8 giờ. Nửa đời của hydroclorothiazid khoảng 9,5-13 giờ, nhưng có thể kéo dài trong trường hợp suy thận nên cần điều chỉnh liều. Ít nhất có 61% liều uống được thải trừ không thay đổi trong vòng 24 giờ. Hydroclorothiazid đi qua hàng rào nhau thai nhưng không qua máu não, phân bố và đạt nồng độ cao trong thai nhi. Tác dụng lợi tiểu xuất hiện sau khi uống 2 giờ, đạt tối đa sau 4 giờ và kéo dài khoảng 12 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra chậm hơn tác dụng lợi tiểu nhiều và chỉ có thể đạt được tác dụng đầy đủ sau 2 tuần, ngay cả với liều tối ưu giữa 12,5-25 mg/ngày. Điều quan trọng cần biết là tác dụng chống tăng huyết áp của hydroclorothiazid thường đạt được tối ưu ở liều 12,5 mg. Các hướng dẫn điều trị và thử nghiệm lâm sàng hiện đại đều nhấn mạnh cần sử dụng liều thấp nhất và tối ưu, điều đó làm giảm được nguy cơ tác dụng có hại. Vấn đề quan trọng là phải chờ đủ thời gian để đánh giá sự đáp ứng của cơ thể đối với tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazid, vì tác dụng trên sức cản ngoại vi cần phải có thời gian mới thể hiện rõ.
Hydroclorothiazid được bài tiết vào sữa mẹ.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Trẻ em: Losartan kali đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân từ 6 đến 16 tuổi.
Dùng trong lão khoa và giới tính: Dược động học losartan đã được nghiên cửu ở người cao tuổi (65-75 tuổi) và ở cả hai giới tính. Nồng độ huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính chống tăng huyết áp tương tự như nhau ở người già và người trẻ tuổi. Nồng độ huyết tương của losartan cao khoảng hai lần ở bệnh nhân nữ tăng huyết áp so với nam, nhưng nồng độ của các chất chuyển hóa có hoạt tính tương tự như nhau ở nam và nữ.
Chủng tộc: Sự khác biệt về dược lý học do chủng tộc đã không được nghiên cứu đầy đủ.
Suy thận:
Losartan: Sau khi uống, nồng độ huyết tương và AUC (diện tích dưới đường cong) của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đã tăng 50-90% ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 đến 74 ml/phút) hoặc suy thận vừa phải (độ thanh thải creatinin 30 đến 49 ml/phút). Trong nghiên cứu này, độ thanh thải thận giảm 55-85% cho cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không loại bỏ được bằng chạy thận nhân tạo.
Hydroclorothiazid: Sau khi uống, AUC của hydroclorothiazid tăng tương ứng 70% và 700% ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình. Trong nghiên cứu này, độ thanh thải thận của hydroclorothiazid giảm tương ứng 45% và 85% ỏ những bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình.
Các phác đồ điều trị thông thường với kết hợp losartan + hydroclorothiazid (L+HCT) dựa vào độ thanh thải creatinin của bệnh nhân là > 30 ml/phút. Ở những bệnh nhân suy thận nặng, thuốc lợi tiểu quai được ưa thích hơn thiazid, do vậy không nên dùng kết hợp L+HCT.
Suy gan: Sau khi cho uống, ở bệnh nhân xơ gan do rượu có mức độ suy gan từ nhẹ đến trung bình, nồng độ huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đạt cao gấp khoảng 5 lần và 1,7 lần, tương ứng so với những người tình nguyện viên trẻ nam. So với người bình thường, độ thanh thải huyết tương toàn phần của losartan ở bệnh nhân suy gan thấp hơn khoảng 50% và sinh khả dụng đường uống cao hơn khoảng 2 lần. Việc sử dụng liều thấp khi bắt đầu của losartan được đề nghị cho các bệnh nhân suy gan không thể được sử dụng kết hợp L+HCT. Không khuyến khích việc sử dụng ở những bệnh nhân nêu trên như một phương tiện để chuẩn độ liều losartan kali.
Dược động học và các tác động lâm sàng
Losartan kali
Tăng huyết áp:
Losartan ức chế tác dụng tăng huyết áp của angiotensin II (cũng như angiotensin I). Một liều 100 mg ức chế tác dụng tăng huyết áp đỉnh khoảng 85% với sự ức chế bền bỉ 25-40% trong 24 giờ.
Losartan không ảnh hưởng đến đáp ứng bradykinin, trong khi chất ức chế ACE làm tăng đáp ứng vởi bradykinin. Nồng độ aldosteron trong huyết tương giảm sau khi dùng losartan. Mặc dù losartan tác động lên sự tiết aldosteron, nhưng rất ít ảnh hưởng đến kali huyết thanh được quan sát thấy. Trong một nghiên cứu với liều duy nhất ở người tình nguyện bình thường, losartan không ảnh hưởng đến tốc độ lọc cầu thận, đến dòng chảy huyết tương hoặc phần lọc. Trong nhiều nghiên cứu đa liều ở bệnh nhân tăng huyết áp, không thấy có tác dụng đáng chú ý đến nồng độ prostaglandin toàn thân hoặc prostaglandin thận, triglycerid khi đói, cholesterol toàn phần hay HDL-cholesterol hoặc nồng độ đường huyết lúc đói. Có một ảnh hưởng nhỏ lên uricosuric dẫn đến giảm tối thiểu nồng độ acid uric huyết thanh (trung bình giảm < 0,4 mg/dL) trong thời gian điều trị kéo dài.
Các tác dụng hạ huyết áp của losartan kali được chứng minh chủ yếu trong 4 thử nghiệm có kiểm soát với giả dược khoảng 6-12 tuần với liều lượng từ 10 mg đến 150 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân có huyết áp tâm trương cơ bản 95-115. Các nghiên cứu cho phép so sánh hai liều (50-100 mg/ngày) với phác đồ mỗi ngày một lần hoặc hai lần mỗi ngày, so sánh mức đỉnh-các hiệu ứng vùng đáy và so sánh đáp ứng của giới tính, tuổi tác và chủng tộc.
4 nghiên cứu đơn trị liệu losartan bao gồm tổng cộng 1075 bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên một số liều losartan và 334 nhân giả dược. Các liều 10 mg và 25 mg sản sinh một số tác dụng vào giờ đạt đỉnh (6 giờ sau khi dùng thuốc) nhưng khoảng/vùng đáy (trough) nhô và đáp ứng trái ngược nhau (24 giờ). Các liều 50, 100 và 150 mg mỗi ngày một lần cho giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình có ý nghĩa thống kê, so vơi giả dược nằm trong dãy phạm vi 5,5-10,5/ 3,5-7,5 mmHg, với liều 150 mg không có tác dụng lớn hơn 50-100 mg.
Liều 50-100 mg/ngày chia làm 2 lần đã cho kết quả đáp ứng của vùng đáy (trough) luôn lớn hơn so với liều dùng mỗi ngày một lần của cùng một tổng liều. Đáp ứng đỉnh (6 giờ) luôn đồng nhất nhưng lớn hơn vừa phải so với đáp ứng đáy, tỷ lệ đáy/đỉnh là 50-95% đáp ứng cho tâm thu và 60-90% đáp ứng cho tâm trương tương ứng.
Phân tích về tuổi tác, giới tính và các phân nhóm chủng tộc bệnh nhân cho thấy nói chung ở nam và nữ và bệnh nhân trên và dưới 65 tuổi đã có đáp ứng tương tự nhau. Losartan có hiệu quả trong việc giảm huyết áp bất kể chủng tộc, mặc dù ảnh hưởng ít hơn lên những bệnh nhân da đen (thường là nhóm người có trị số renin thấp).
Hiệu quả của losartan đạt đáng kể trong vòng một tuần, nhưng trong một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả tối đa xảy ra trong 3-6 tuần. Trong các theo dõi nghiên cứu dài hạn (không có kiểm soát với giả dược), tác động của losartan được duy trì cho đến một năm. Sau khi ngưng đột ngột losartan không xảy ra sự hồi phục rõ ràng, về cơ bản không có thay đổi trong nhịp tim trung bình ở những bệnh nhân được điều trị bằng losartan trong các thử nghiệm có kiểm soát.
Giảm nguy cơ đột quỵ:
Nghiên cứu “Losartan can thiệp đối với giảm điểm cuối (Endpoint) trong tăng huyết áp” (LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) là một nghiên cứu đa quốc gia, so sánh mù đôi với losartan kali và atenolol trên 9193 bệnh nhân tăng huyết áp có hồ sơ điện tâm đồ phì đại thất trái (ECG-LVH). Bệnh nhân nhồi máu cơ tim hay đột quỵ trong vòng sáu tháng trở về trước được loại trừ ngẫu nhiên. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để được nhận mỗi ngày một lần liều losartan 50 mg hoặc atenolol 50 mg. Nếụ huyết áp mục tiêu (<140/90 mmHg) không đạt được, sẽ được bổ sung đầu tiên hydroclorothiazid (12,5 mg) và nếu cần thiết, liều losartan hoặc atenolol sau đó sẽ được tăng lên đến 100 mg mỗi ngày một lần. Nếu cần thiết, các phương pháp điều trị hạ huyết áp khác (ví dụ tăng liều điều trị hydroclorothiazid 25 mg hoặc bổ sung các thuốc lợi tiểu khác, thuốc chẹn kênh calci, chẹn alpha hoặc các thuốc có tác động toàn thân nhưng không ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin II, hoặc chẹn beta) được thêm vào phác đồ điều trị để đạt được huyết áp mục tiêu.
Trong nỗ lực để kiểm soát huyết áp, các bệnh nhân ở cả hai nhóm của nghiên cứu LIFE được dùng phối hợp với hydroclorothiazid ở phần lớn thời gian nghiên cứu (tương ứng 73,9% và 72,4% ngày với nhóm losartan và nhóm atenolol).
Trong số ngẫu nhiên các bệnh nhân, có 4963 (54%) là nữ và 533 (6%) là da đen. Độ tuổi trung bình là 67 với 5704 (62%) có độ tuổi ≥ 65. Ở đường chuẩn cơ bản, có 1195 (13%) bị bệnh tiểu đường, 1326 (14%) được tách thành nhóm tăng huyết áp tâm thu, 1469 (16%) có bệnh tim mạch vành và 728 (8%) có bệnh mạch máu não.
Huyết áp cơ bản trung bình là 174/98 mmHg ở cả hai nhóm điều trị. Thời hạn trung binh tiếp tục điều trị là 4,8 năm. Vào thời điểm cuối cuộc nghiên cứu hoặc ở lần cuối cùng trước điểm kết thúc chủ yếu cuối, có 77% đối tượng ở nhóm điều trị với losartan và 73% ở nhóm điều trị bằng atenolol vẫn còn đang dùng thuốc nghiên cứu. Số bệnh nhân vẫn còn đang dùng thuốc nghiên cứu với liều trung binh của losartan và atenolol đều khoảng 80 mg/ngày và có 15% người dang dùng atenolol hoặc losartan đơn trị liệu, trong khi 77% đã được nhận hydroclorothiazid (ở liều trung bình là 20 mg/ngày trong mỗi nhóm). Giảm huyết áp đo được ở khoảng đáy (trough) là tương tự nhau cho cả hai nhóm điều trị nhưng huyết áp không được đo ở bất kỳ thời điểm khác trong ngày. Vào thời điểm cuối cuộc nghiên cứu hoặc ở lần cuối cùng trước điểm kết thúc chủ yếu, huyết áp trung bình 144,1/81,3 mmHg ở nhóm điều trị bằng losartan và 145,4/80,9 mmHg ở nhóm được điều trị bằng atenolol. Sự khác biệt huyết áp tâm thu là 1,3 mmHg dược xem là đáng kể (p <0,001) trong khi sự khác biệt 0,4 mmHg của huyết áp tâm trương không có ý nghĩa (p = 0,098).
Điểm kết thúc chủ yếu là sự xuất hiện đầu tiên tử vong về tim mạch, đột quỵ không tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong. Bệnh nhân xảy ra các sự kiện không tử vong (nonfatal) vẫn còn trong thử nghiệm, do vậy đã có một khảo sát sự kiện đầu tiên của từng loại ngay cả khi nó không phải là sự kiện đầu tiên (ví dụ một cơn đột quy sau một nhồi máu cơ tim ban đầu sẽ được tính trong phân tích của đột quỵ). Điều trị với losartan cho kết quả giảm 13% (p = 0,021) của nguy cơ vô điểm kết thúc chủ yếu so với nhóm atenolol, sự khác biệt này chính là kết quả của một hiệu ứng về đột quỵ gây tử vong và không tử vong. Điều trị với losartan giảm 25% nguy cơ đột quỵ so với atenolol (p = 0,001).
Chủng tộc:
Trong nghiên cứu LIFE, bệnh nhân da đen được điều trị với atenolol ít có nguy cơ gặp điểm kết thúc phức hợp so với bệnh nhân da đen được điều trị với losartan. Trong phân nhóm bệnh nhân da đen (n = 533, có 6% bệnh nhân da đen tham gia nghiên cứu LIFE) đã có 29 trường hợp gặp điểm kết thúc chủ yếu trong số 263 bệnh nhân nhận atenolol (11%, 26/1000 bệnh nhân-năm) và 46 trường hợp gặp điểm kết thúc chủ yếu trong số 270 bệnh nhân nhận losartan (17%, 42/1000 bệnh nhân-năm). Phát hiện này có thể không được giải thích trên cơ sở của sự khác biệt giữa các quần thể khác với chủng tộc hoặc trên bất kỳ sự mất cân bằng giữa các nhóm điều trị. Ngoài ra, việc giảm huyết áp phù hợp ở cả hai nhóm điều trị giữa các bệnh nhân da đen và không da đen.
Và nghiên cứu này không cung cấp bằng chứng cho thấy những lợi ích của losartan trên sự làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái áp dụng cho bệnh nhân da đen.
Kết hợp losartan kali và hydroclorothiazid
Ở 3 nghiên cứu có kiểm soát của losartan kết hợp với hydroclorothlazld bao gồm hơn 1300 bệnh nhân được đánh giá hiệu quả hạ huyết áp của các liều losartan khác nhau (25 mg, 50 mg và 100 mg) và nhận đồng thời hydroclorothiazid (6,25 mg; 12,5 mg và 25 mg). Một nghiên cứu thêm so sánh kết hợp losartan/hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg với giả dược. Sự kết hợp của losartan/ hydroclorothiazid 50/12,5 mg cho kết quả điều chỉnh có so sánh với giả dược trên huyết áp tâm thu/ tâm trương (15,5/9,0 mmHg xấp xĩ so với 8,5/5,0 mmHg losartan đơn trị và 7,0/3,0 mmHg hydroclorothiazid đơn trị). Một nghiên cứu khác đã điều tra mối quan hệ đáp ứng-liều với các liều khác nhau của hydroclorothiazid (6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg) hoặc giả dược trên nền chuẩn liều losartan (50 mg) ở những bệnh nhân không kiểm soát thỏa đáng (huyết áp tâm trương khi ngồi [SiDBP] là 93-120 mmHg) so với losartan (50 mg) đơn trị. Nghiên cứu thứ ba điều tra mối quan hệ đáp ứng-liều với các liều khác nhau của losartan (25 mg, 50 mg và 100 mg) hoặc giả dược trên nền chuẩn liều của hydroclorothiazid (25 mg) ở những bệnh nhân không kiểm soát thoả đáng (SiDBP 93-120 mmHg) so với hydroclorothiazid (25 mg) đơn trị. Những nghiên cứu này cho thấy thêm một đáp ứng hạ huyết áp tại khoảng/vùng đáy (24 giờ sau khi dùng thuốc) của liều 12,5 mg hoặc 25 mg hydroclorothiazid bổ sung vào liều 50 mg losartan với mức giảm tương ứng 5,5/3,5 mmHg và 10,0/6,0 mmHg.
Tương tự, có một đáp ứng hạ huyết áp phụ ở khoảng/vùng đáy của liều 50 mg hoặc 100 mg losartan khi được bổ sung liều 25 mg hydroclorothiazid với mức giảm 9,0/5,5 mmHg và 12,5/6,5 mmHg, tương ứng. Đã thấy không có ảnh hưởng đáng kể đến nhịp tim
Không có khác biệt trong đáp ứng thuốc đối với nam giới và nữ giới ở những bệnh nhân trên và dưới 65 tuổi.
Bệnh nhân da đen có đáp ứng với hydroclorathiazid lớn hơn so với bệnh nhân không da đen và đáp ứng nhỏ hơn so với losartan. Kết hợp tổng thể các đáp ứng là tương tự như nhau ở bệnh nhân da den và không da đen.
Tăng huyết áp nặng:
(Huyết áp tâm trương khi ngồi [SIDBP] ≥ 110 mmHg) hoặc tăng huyết áp nặng (≥ 200/120 mmHg).
Sự an toàn và hiệu quả của kết hợp L+HCT như một điều trị khởi đầu cho chứng tăng huyết áp nặng được định nghĩa là một
SiDBP trung bình ≥ 110 mmHg đã được xác nhận sau 2 lần so riêng biệt khi không nhận được các liệu pháp huyết áp). Đã được nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm, mù đôi trong 6 tuần. Bệnh nhân được nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc losartan và hydroclorothiazid (50-12,5 mg, mỗi ngày một lần) hoặc losartan (50 mg, mỗi ngày một lần) và tiếp tục theo dõi các đáp ứng về huyết áp bệnh nhân được chuẩn liều ở khoảng 2 tuần nếu SiDBP của họ không đạt mục tiêu Iosartan(< 90mmHg). Bệnh nhân điều trị kết hợp được chuẩn liều từ liều losartan/hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg sang liều losartan/hydroclorothiazid 50 mg/12,5mg (giả chuẩn độ để duy trì mù đôi) và liều losartan/hydroclorothiazid 100mg/12,5mg. Bệnh nhân đơn trị liệu được tăng liều 50mg losartan sang losartan 100mg và 150mg losartan, khi cần thiết. Điểm kết thúc chủ yếu được so sánh sau 4 tuần cho bệnh nhân đạt được huyết áp tâm trương mục tiêu (trough SiDBP < 90mmHg).
Nghiên cứu đã đáp ứng trên 585 bệnh nhân, trong đó có 264 (45%) người là phụ nữ, 124 (21%) người da den và 21 (4%) có độ tuổi ≥ 65 tuổi. Huyết áp trung bình ở mức cơ bản cho tổng số bệnh nhân là 171/113 mmHg. Độ tuổi trung bình là 53 năm. Sau 4 tuần điều trị các SiDBP trung bình thấp hơn 3,1 mmHg và các SiDBP trung bình thấp hơn 5,6 mmHg ở nhóm được điều trị bằng kết hợp L+HCT. Kết quả là có một tỷ lệ lớn hơn ở các bệnh nhân dùng kết hợp L+HCT đạt huyết áp tâm trương mục tiêu (17,6% cho kết hợp L+HCT và 9,4% cho losartan; p=0,006). Xu hướng tương tự đã được nhìn thấy khi bệnh nhân được phân nhóm lại theo chủng tộc, giới tính hay tuổi tác (≥ 65).
Sau 6 tuần điều trị, nhiều bệnh nhân đã nhận phác đồ kết hợp đạt huyết áp tâm trương mục tiêu hơn so với những người nhận được các phác đồ đơn trị liệu (29,8% so với 12,5%). .
Trong suốt thời gian nghiên cứu, không có trường hợp ngất ở cả hai nhóm điều trị. Có 2 (0,6%) ca và 0 (0,0%) trường hợp hạ huyết áp được báo cáo trong nhóm điều trị với kết hợp L+HCT và nhóm điều trị bằng losartan tương ứng. Các mô hình tổng thể về tác dụng phụ được báo cáo ở các bệnh nhân được điều trị với kết hợp L+HCT như điều trị khởi đầu tương tự như hồ sơ sự kiện bất lợi ở bệnh nhân được điều trị với losartan như điều trị khởi đầu.
- Đặc điểm
Viên nén bao phim.
- Bảo quản
Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sáng
- Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
- Nhà sản xuất
SaVipharm.
